L'esistenza di attività umana in loco è testimoniata già nel Paleolitico superiore.

Sono stati infatti rivenuti resti di intonaco di capanna con tracce di incannicciato e una grande quantità di vasellame d’impasto grezzo, zappe in corno di cervo e altri manufatti in osso. 

La  presenza di popolazioni picene é databile invece  attorno al IX sec. a.c. . Difatti, a tale periodo, sono attribuibili alcuni reperti recuperati nell’area dell’attuale mercato coperto. 

Con la battaglia di Sentinum (295 a.C.), Roma, alleata con  stessi i Piceni, sconfisse definitivamente la coalizione delle popolazioni dell’Italia centro-meridionale iniziando così la "romanizzazione" del piceno e fecero di Auximum il diciassettesimo  municipio.  

Nel 174 a.C. si ha testimonianza, attraverso un passo di Livio, che i censori Q. Fulvius Flaccus ed A. Postumius Albinus ebbero l’appalto per la costruzione di “mura urbiche” che inglobarono le due colline di arenaria: il Gomero, situata a 265 m s.l.m. (zona cattedrale) e l’altra riferibile all’odierna Piazza Dante. 

In età imperiale, in particolare durante il I e II sec. d.C., la città fu particolarmente attiva.

Giulio Cesare attraversando il Fiume Rubicone e dichiarando il famoso atto di guerra alea iacta est («il dado è tratto») della Guerra Civile, mosse su Osimo dove era insediato Varo, generale di Pompeo che stava reclutando truppe nel piceno che all'arrivo di Cesare fuggì dalla città sulla spinta degli stessi auximates - Varus, ut admotae pulsarunt Auximon alae, per diversa ruens neglecto moenia tergo qua silvae qua saxa, fugit... -     

Nell’alto medioevo la città continuò a rivestire un ruolo primario all’ interno del Piceno tanto che Procopio parla di Ancona come “porto” di Osimo.  

Il suo ruolo strategico è messo in evidenzia dal fatto che attorno alle sue mura si svolsero alcuni momenti importanti della guerra detta “greco-gotica”  (535-553).  

Nel 727-728 la città fu conquistata dai Longobardi.   

Nel 774 il longobardo Desiderio minacciò Papa Adriano I che chiese soccorso a Carlo Magno.

Questi, avendo sconfitto il nemico, si annetté però il territorio.   

Tenendo fede alla promessa fatta al padre Pipino, Carlo Magno donò al papa l'Esarcato di Ravenna e con esso la Pentapoli Marittima in cui era inserita la stessa Osimo.

Di qui la presenza delle cinque torri sul blasone civico.  

Questi territori saranno parte integrante del futuro Stato della Chiesa.

Con le Crociate Osimo s'impose come luogo di transito importante, importanza testimoniata dalla presenza, ancora visibile, di una Commenda che favorì lo sviluppo di ordini cavallereschi più o meno segreti .

Nei primi decenni del XII sec. la città fu una elle prime città a divenire libero comune e il testo di leggi detto Codice Bavaro o  Libro Rosso (oggi conservato presso il Museo bavarese di Monaco) é considerato il primo volume di leggi dell'intero territorio marchigiano.

Papa Innocenzo III limitò l'autonomia di Osimo inserendola entro i confini della Marca d'Ancona.

Osimo subì nel tempo il dominio di signorie locali come quella dei Guzzoni con Boccolino, o italiche come i Malatesta o gli Sforza.  

Contrariamente ad altri luoghi Osimo non ebbe mai una fortezza o simile come Innocenzo VIII avrebbe voluto. Se ne iniziò una parte detta Rocca Pontelliana dal nome del suo progettista (Baccio Pontelli) ma non fu mai terminata.

Oggi è visibile nella parte della città tra il Duomo  ed il Comune.

La Prima Repubblica Romana interruppe il dominio papale nel 1799.

Successivamente Osimo fu inglobata nel Dipartimento del Musone con Macerata. Tornata allo Stato della Chiesa, a parte la parentesi del 1848/49 della Seconda Repubblica Romana, che vide tra i protagonisti assoluti Aurelio Saffi che pure si formò presso il nostro Istituto Campana, solo con la battaglia di Castelfidardo 18 settembre 1860 ed il successivo plebiscito  Osimo entrò a far parte del Regno d’Italia.  

Durante la Liberazione d’Italia, dal 1° al 18 luglio 1944, il territorio fu teatro di importanti e decisivi scontri per lo sfondamento della “Linea Gotica”. 

Nel 1975, presso  Villa Leopardi Dittajuti di Monte S. Pietro, fu sottoscritto il Trattato di Pace tra Italia e Jugoslavia per la definizione dei confini del Nordest con Trieste e l'Istria.

Osimo è conosciuta anche per i suoi apogei ricchi di bassorilievi, le statue acefale, il Palazzo Municipale il Duomo romanico, il Battistero e lo straordinario Museo Diocesano, La Basilica di S. Giuseppe da Copertino che custodisce i resti mortali del santo, il Santuario di Campocavallo, il Collegio Campana, Fonte Magna.

Apprezzabile è  il panorama visibile da Piazza Nuova che spazia dalla Riviera del Conero, al Gran Sasso ai Monti Sibillini.